2月19日，国家蛋白质科学研究（上海）设施用户四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室杨胜勇课题组、雷剑课题组，联合中科院昆明动物研究所郑永唐课题组，在Science上在线发表题为“SARS-CoV-2 M^pro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model”的研究论文。  

由新型冠状病毒SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行持续对全球公共卫生造成严重威胁。截至2021年1月底，该病毒已感染超过1亿人次，并导致220多万人死亡。遗憾的是，至今尚缺乏抗SARS-CoV-2的特效药物。因此针对新冠病毒的创新药物研发迫在眉睫。 

　　SARS-CoV-2主蛋白酶（M^pro）在病毒复制过程中起关键作用，同时其具有不同于人体蛋白酶的特异切割位点，因而被认为是开发抗新冠病毒药物的理想靶标。该研究工作首先通过理性药物设计（rational drug design）、基于已经上市的抗HCV药物特拉匹韦（telaprevir）和波普瑞韦（boceprevir）的双环脯氨酸片段，设计并合成了32个包含双环脯氨酸片段的全新结构小分子化合物，这些化合物在体外均可有效抑制SARS-CoV-2 M^pro活性（IC₅₀：7.6 - 748.5 nM）。研究团队选择了一个酶抑制活性最高的代表性分子MI-23，通过解析其与M^pro复合物的晶体结构，阐明了抑制剂与M^pro的相互作用模式，很好地解释了这些化合物具有高活性的结构基础，这种相互作用模式也与团队最初的分子设计思想一致。 

经过对这一系列化合物的体外细胞水平上的抗SARS-CoV-2病毒活性、大鼠药代动力学性质和安全性等评价，最终选择了两个高活性、并具有良好药代动力学性质和安全性的小分子化合物（MI-09、MI-30）开展体内抗病毒活性测试。在SARS-CoV-2感染的转基因小鼠模型中，口服或腹腔注射MI-09或MI-30可显著降低肺部病毒载量和肺部病理损伤。 

图注：SARS-CoV-2 M^pro抑制剂的设计思路（第一排，左），代表性活性化合物与M^pro的复合物的X-射线晶体结构（第一排，中和右），以及化合物MI-09和MI-30在转基因动物模型上的抗病毒活性实验方案和主要结果（第二、三排） 

总之，该研究工作报道了一系列高活性的全新结构新冠病毒Mpro小分子抑制剂，并从分子、细胞和动物三个层面详细阐述了这些抑制剂的作用机理和抗病毒效果，从药代动力学性质和安全性等方面证实该系列化合物具有开发成抗SARS-CoV-2病毒药物的潜力。这也是首次公开报道的新冠Mpro抑制剂在SARS-CoV-2感染小鼠模型的实验数据。 

国家蛋白质科学研究（上海）设施在疫情期间为其批复了新冠专项紧急课题，BL19U1线站为其X射线晶体学衍射数据收集提供了及时有效的支持。