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上海光源与蛋白质设施用户成果入选

2020年度中国科学十大进展

文章来源：发布时间：2021-03-04

2021年2月27日，科学技术部高技术研究发展中心（基础研究管理中心）发布了2020年度中国科学十大进展，“我国科学家积极应对新冠肺炎疫情取得突出进展”入选其中。这是一项我国科学家在中央应对疫情工作领导小组和国务院联防联控机制统筹下，团结协作，争分夺秒取得的系列突出进展，上海光源、蛋白质设施在这场科技战疫里发挥了重要作用，助力用户以最高效率产出了一系列成果：在药物研发方面，解析了新冠病毒及关键蛋白质的结构，揭示了一批中西药的作用机制；在疫苗和中和性抗体研发方面，开展蛋白亚单位疫苗；鉴定并创制靶向新冠刺突蛋白S和受体结合域RBD的一系列中和单克隆抗体，形成抗病毒“鸡尾酒”中国抗体组合方案。

上海光源自2020年1月份起开设绿色通道，全力支持“新型冠状病毒”专项研究的科研攻关，主动征集用户研究需求，紧急组织、协调加速器、光束线站、公用设施等相关专业技术和运行人员，迅速恢复正在停机维护的加速器，恢复晶体学光束线站运行；蛋白质设施开设“新冠”课题绿色通道，相关技术系统紧急恢复运行。

1、国际上率先解析了新冠病毒主蛋白酶

解析新冠病毒关键药物靶点的三维结构，能揭示药靶的重要特征，帮助迫在眉睫的药物开发。新冠病毒的主蛋白酶在病毒生命周期中起关键调节作用，是一个备受瞩目的药物靶点。2020年1月12日饶子和/杨海涛团队利用上海光源BL17U1生物大分子晶体学线站在国际上率先解析了新冠病毒主蛋白酶的高分辨率晶体结构（PDB ID： 6LU7），1月26日，攻关团队预先向全社会公布了新冠病毒主蛋白酶的高分辨率晶体结构（数据BL17U1采集），紧接着该结构被蛋白质数据库（Protein Data Bank）选为2020年2月明星分子，这是世界上首个被解析的新冠病毒蛋白质三维空间结构。该结构数据对解决全球面临的新冠肺炎疫情有重大意义。该团队后续还利用上海光源BL17U1和蛋白质设施BL19U1开展结构研究，并在蛋白质设施质谱系统对蛋白质与小分子的整体结合情况进行了表征，阐明了抑制剂精确靶向主蛋白酶的作用机制；发现依布硒和双硫仑等老药或是靶向主蛋白酶的抗病毒小分子。目前，二者已被美国FDA批准进入临床II期试验，用于新冠肺炎的治疗。

上述成果为抗新冠药物的研发奠定了重要基础。该成果发表于《自然》杂志（Nature，2020，582：289-293）。

2、Ｓ蛋白及入侵机制研究

上海光源晶体学团队先后于2020年2月11日、2020年2月17日分别帮助中国科学院微生物研究所齐建勋团队以及清华大学王新泉和张林琦团队收集和处理新冠病毒蛋白晶体衍射数据，解析了新冠病毒S蛋白RBD和人受体ACE2复合物高分辨率晶体结构（数据BL17U1采集）。2月20日中科院微生物所将数据上传至国家微生物科学数据中心（编号：NMDCS0000001），向全社会共享。以上研究首次揭示新冠病毒入侵人体细胞的分子机制，从而为治疗性抗体药物开发以及疫苗的设计奠定了坚实的结构基础。这对于传染病防控和风险评估具有重要意义，为进一步疫苗设计及抑制剂筛选提供结构基础。2020 年 3 月 25 日，《Cell》在线发表了微生物所的研究成果（“Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2）。2020年3月30日在《Nature》在线发表了清华团队的研究成果（Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor）。

3、抗体、特效药及疫苗研发

2020年4月22日，中国科学院上海药物研究所柳红/许叶春/蒋华良团队联合上海科技大学杨海涛/饶子和团队和中国科学院武汉病毒所张磊砢/肖庚富团队通力合作，在抗新型冠状病毒药物研究中取得重要进展，该研究成果在《Science》发表（“Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease”），在这项研究中，研究团队基于新冠病毒主蛋白酶的结构设计并合成了两个拟肽类化合物11a和11b，这两个化合物在体外实验中展示出对新冠病毒主蛋白酶极佳的抑制活性，具有较好的抗病毒效果，更为重要的是这两类化合物均展示出良好的体内药代动力学性质和安全性，有开发成为抗新冠新药的潜力。研究团队还利用上海光源BL17U1和蛋白质设施BL19U1线站解析了化合物11a和11b与新冠病毒主蛋白酶复合物的高分辨率三维结构，结构信息不仅展示了化合物11a和11b与主蛋白酶精确的互作模式，还揭示了化合物抑制病毒蛋白酶的分子机制。

2020年5月26日，清华大学团队和中科院微生物所团队同一天分别发布重要进展。清华大学张林琦、王新泉及其合作团队研究分离得到的高活性中和抗体，为开发新冠病毒临床干预抗体打下了坚实的基础。王新泉团队利用上海光源BL17U1线站解析了其中一株抗体与RBD的复合物晶体结构。该研究成果在Nature发表（“Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection”）。同一天中国科学院微生物研究所高福及其合作团队首次报道了在非人灵长类动物试验模型中，能够有效治疗和预防新冠病毒感染的特异性、全人源单克隆抗体。研究团队利用上海光源BL17U1线站解析了抗体-新冠病毒S蛋白复合物的高分辨率晶体结构，阐明了该中和抗体抑制病毒侵入动物细胞、阻断病毒感染的结构生物学机制。该研究成果在Nature上发表（“A human neutralizing antibody targets the receptor binding site of SARS-CoV-2”）

2020年6月12日高福、高峰，刘磊及吴燕共同通讯在Science 上发表题为：“A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2”的研究论文。该研究发现了两种人抗新冠病毒的单克隆抗体可以与细胞受体ACE2结合，具有不同的抗原表位，并利用上海光源BL17U1线站解析了抗体与新冠病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）复合物的晶体结构。这些研究结果强调了以抗体为基础的治疗方法应用于对抗COVID-19大流行的前景，并为合理的疫苗设计提供了结构基础。值得关注的是，这种策略设计的抗原在稳定细胞系中能获得很高的表达（g/L水平），具有极大的生产放大潜能，可满足全球对疫苗的巨大需求，可及性强。此外，该策略不含有外源序列，适用于临床应用。

2020年6月28日，高福、严景华、秦川、戴连攀作为共同通讯作者在Cell杂志上以提前公开的形式发表了题为A universal design of betacoronavirus vaccines against COVID-19, MERS and SARS的论文，基于结构等的前期研究结果，针对包括中东呼吸综合征（MERS）、2019冠状病毒病（COVID-19）以及重症急性呼吸综合征（SARS）在内的β冠状病毒感染性疾病开发出了通用的疫苗策略，并利用上海光源BL17U1线站解析了MERS-CoV刺突蛋白的受体结合域二聚体晶体结构。12月27日，官方发布的进入临床三期的5个疫苗，其中一个就是中科院微生物所基于上述研究，和安徽智飞龙科马生物制药有限公司联合研发的重组蛋白疫苗。2021年3月2日，该疫苗在乌兹别克斯坦批准上市。

2020年9月14日，北京大学，协和医学院等多单位合作，秦川，谢晓亮，肖俊宇及苏晓东共同通讯在Cell发表题为“Structurally resolved SARS-CoV-2 antibody shows high efficacy in severely infected hamsters and provides a potent cocktail pairing strategy”的研究论文，该研究结果合理化了一种新的RBD表位，该表位具有很高的中和效力，并证明了BD-368-2在治疗COVID-19中的治疗潜力。利用上海光源BL17U1和蛋白质设施BL19U1线站解析了多个抗体与新冠病毒刺突蛋白受体结合域复合物的高分辨晶体结构，结构信息解释了BD-368-2的中和机理及其与S蛋白的分子相互作用。BD-368-2的高中和力和体内治疗功效通过对SARS-CoV-2感染的成年仓鼠施用各种剂量的BD-368-2而得到进一步证实。研究团队基于以上结果，提出了一种新的有效"鸡尾酒"设计以挽救突变诱导的中和逃逸，并证明了BD-368-2在具有严重COVID-19症状的动物模型中的有效治疗应用。

除基于同步辐射晶体学线站的表征手段外，蛋白质设施质谱系统也发挥了重要作用。2020年7月22日，质谱系统团队与上海交通大学医学院梁启明团队、复旦大学附属公共卫生临床中心朱同玉团队合作在国际前沿期刊《Med》（Cell子刊）在线发表题为“Virus-host interactome and proteomic survey of PBMCs from COVID-19 patients reveal potential virulence actors influencing SARS-CoV-2 pathogenesis”的研究论文。该研究整合了病毒主导的互作网络分析和临床样本的定量蛋白质组学分析技术，鉴定到了SARS-CoV-2病毒蛋白的潜在宿主靶标，揭示了SARS-CoV-2病毒调控宿主重要的细胞过程以及攻击宿主免疫系统的可能分子机制。通过定量蛋白质组的方法对COVID-19病人外周血单核细胞（PBMCs）的蛋白质组进行系统检测，发现了重症患者血液中的多种免疫活性分子水平发生显著变化；通过与病毒nsp10蛋白互作导致患者免疫应答过激，并结合酵母双杂交和AP-MS质谱技术以及基因筛选等方法对SARS-CoV-2病毒蛋白与宿主蛋白的互作组进行了全面的分析，共同揭示了SARS-CoV-2触发细胞因子风暴的机制，为寻求新冠治疗的药物靶标提供了有力的信息。